Современный взгляд на роль витамина D3 и его применение в комбинации с Lactibacillus reuteri DSM 17938 при функциональных гастроинтестинальных нарушениях пищеварительной системы у детей раннего возраста

В.И. Боброва, профессор кафедры педиатрии №1 Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

SOWREMENNAIA PEDIATRIYA. 2014. 1(57):12–16; doi 10.15574/PP.2014.57.12

"Микрофлора — обязательный компонент нормальной жизнедеятельности организма".

А.М. Уголев

Нарушения всасывания кальция в кишечнике, сочетающиеся с нарушением обмена витамина D, могут привести к отрицательному кальциевому балансу и, как следствие, моторно-эвакуаторным нарушениям желудочно-кишечного тракта. Результатом этих комплексных нарушений у детей раннего возраста являются кишечная колика, срыгивание, запор и диарея. Доказана высокая эффективность применения L. reuteri DSM 17938, при функциональных гастроинтестинальных расстройствах у детей раннего возраста.

Ключевые слова: функциональные гастроинтестинальные нарушения, дети раннего возраста, кальций, витамин D, пробиотик, Lactobacillus reuteri DSM 17938.

В структуре заболеваний пищеварительной системы у детей раннего возраста функциональные гастро-интестинальные нарушения (ФГИН) занимают ведущее место [2,5]. Согласно Римскому Консенсусу ІІІ (2006 г.),ФГИН — это комбинация гастроинтестинальных симптомов без структурных и биохимических нарушений [10].

В основе ФГИН у детей раннего возраста лежат нарушения моторики, процессов переваривания и всасывания пищевых ингредиентов, становление микробиоты слизистой оболочки органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Эти нарушения объединяет общий механизм их развития — нарушения внутриклеточного гомеостаза кальция. Внеклеточный кальций содержится в ионизированном состоянии в биологических жидкостях (плазме, тканях), а внутриклеточный кальций депонирован в костях. Концентрация кальция во вне- и внутриклеточной жидкости поддерживается в очень узких пределах равновесия, что жизненно важно для нормального функционирования физиологических систем.

Известно, что кальций служит кофактором многих ферментативных реакций и связующим звеном между возбуждением и сокращением мышцы. Сократимость гладких мышц кишечной стенки прямо пропорциональна входу ионов Са2+ в миоцит, тогда как расслабление обусловлено удалением Са2+ из клетки [1,7]. Ионы кальция, активируя внутриклеточные биоэнергетические процессы — фосфорилирование белков, способствуют соединению актина и миозина, что обеспечивает сокращение мышечного волокна. Механизм фосфорилирования осуществляется следующим образом: Са2+ соединяется с кальмодулином (кальмодулин — рецептивный белок для ионов кальция), возникающий комплекс активирует фермент киназу легкой цепи миозина, который, в свою очередь, катализирует фосфорилирование миозина. Затем идет процесс скольжения актина по отношению к миозину, составляющий основу сокращения.

Интересен тот факт, что именно активный метаболит витамина D (1,25 (ОН)2D3) — холекальциферол (витамин Д3) активирует соответствующий рецептор и синтез энтероцитами кальмодулина, далее в передаче сигнала участвуют посредники — аденилатциклаза и циклический — АМФ, мобилизирующий кальций и его связь с белком — кальмодулином. Проникает Са2+ в клетку через специфические мембранные каналы, которые открываются при изменении мембранного потенциала клетки.

В сложной регуляции мембранного транспорта кальция и его внутриклеточных функций, кроме паратгормона и кальцитонина, участвуют метаболиты витамина D, к которым имеются соответствующие рецепторы на мембранах многих клеток [12]. Главным стимулятором всасывания кальция в кишечнике является активный метаболит витамина D 1,25(OH)2D3, который обладает свойствами гормона, действуя на уровне генетического аппарата клетки. Важным гомеостатическим эффектом 1,25(ОН)2D3 является активизация транспорта кальция в межклеточную жидкость и кровь из ЖКТ путем индукции синтеза энтероцитом Са-связывающего протеина. 1,25(OH)2D3 в комплексе с витамин D-связывающим белком переносится к кишечнику, клетки которого поглощают свободную форму и транслоцируют ее к специфическому рецепторному белку ядра. Взаимодействие 1,25(OH)2D3 со своим специфическим ядерным рецептором приводит к фосфолирированию рецепторного комплекса, а последующее взаимодействие с хроматином активирует транскрипцию генов, продукты которых стимулируют транспорт ионов кальция из просвета тонкого кишечника в кровь [16,17].

Таким образом, патология, развивающаяся в результате нарушения клеточного гомеостаза кальция, может быть связана как с дефектом рецепторного аппарата, так и дефицитом метаболитов витамина D.

Поддержание положительного баланса кальция также напрямую зависит от интенсивности его всасывания в кишечнике и от активности витамина D. Неадекватно низкое всасывание Са из просвета кишечника вызывают:

• расстройства любого вида и этапа пищеварения;

• патологические изменения органов-эффекторов пищеварительной системы.

Гипокальциемия может развиваться как при первичных, так и при вторичных нарушениях метаболизма витамина D. Всасывание витамина D в кишечнике происходит одновременно с жирами, и на этот процесс влияют те же факторы, что и на абсорбцию жиров:

• Падение секреции ферментов поджелудочной железы в двенадцатиперстную кишку вследствие:

а) первичной врождённой патологии поджелудочной железы;

б) функциональной незрелости поджелудочной железы;

в) вторичной внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы при заболеваниях желудка, жёлчного пузыря, кишечника.

• Дефицит связанных желчных солей в просвете кишечника в результате холестаза.

• Деконъюгация желчных солей в кишечнике при падении скорости пассажа его содержимого.

Дефицит витамина D также обусловлен нарушением кишечно-печеночного кругооборота метаболитов витамина D, особенно 25(OH)D3. Наиболее частыми причинами этого нарушения являются:

• заболевания печени и желчных путей: уровень 25 (OH)D 3 может быть сниженным из-за нарушения его синтеза из холекальциферола и эргокальциферола в печени. При холестатических заболеваниях (гипербилирубинемии) отмечаются нарушения внутрипеченочной циркуляции активных метаболитов витамина D;

• лекарственные средства, нарушающие метаболизм холекальциферола и эргокальциферола в печени (противосудорожные препараты — фенобарбитал и фенитоин);

• первичная и вторичная лактазная недостаточность, глютеновая энтеропатия, сопровождающиеся потерей транспортного белка и связанных с белком производных витамина D.

Присутствие в пище веществ, связывающих кальций и уменьшающих его абсорбционную доступность, также оказывает существенное влияние на всасывание кальция. Усвояемость кальция зависит от соотношения его с другими компонентами: жиром, магнием и фосфором. Хорошее усвоение кальция наблюдается, если на 1 г жира приходится 10 мг кальция, поступающего с пищей. Это объясняется тем, что кальций образует с жирными кислотами соединения, которые, взаимодействуя с желчными кислотами, образуют комплексное, хорошо усвояемое соединение. При избытке жира в пищевом рационе ощущается недостаток желчных кислот для перевода кальция солей жирных кислот в растворимые состояния, и их большая часть выделяется с калом. Вот почему, употребляя сыр с хлебом и маслом, творог со сметаной, на поступление кальция в организм рассчитывать не приходится. Необходимо помнить, что творог домашнего приготовления не содержит кальций, он весь остается в молочной сыворотке. Творог же промышленного производства дополнительно обогащается кальцием.

Отрицательное влияние на всасывание кальция оказывает избыток магния, так как для его усвоения тоже требуется его соединение с желчными кислотами. Поэтому увеличение количества магния в пищевом рационе усиливает выведение кальция из организма. Кальций с фосфором в организме образует соединение Са3РО4 — кальциевую соль фосфорной кислоты. Это соединение под действием желчных кислот мало растворяется и всасывается, т. е. значительное увеличение фосфора в пище ухудшает баланс кальция и приводит к уменьшению всасывания кальция и увеличению выведения кальция. Оптимальное усвоение кальция происходит у детей при соотношении кальция и фосфора как 1:1.

Лучшим источником кальция в питании человека являются: сухие сливки (содержание кальция — 1290 мг/100 г), сыры твёрдые (содержание кальция — 600–1040 мг/100 г), орехи (содержание кальция — 70–1150 мг/100 г), петрушка (содержание кальция — 245 мг/100 г), сельдерей (содержание кальция — 240 мг/100 г). Необходимо учитывать и тот факт, что вода — тоже важный источник кальция. Здесь кальций находится в виде иона и усваивается на 90–100%.

Известно, что без координации моторной активности пищеварение осуществляться не может. Изменения кальциевого гомеостаза, вследствие сниженной активности витамина D и/или нарушений всасывания кальция в кишечнике, ведет к нарушению нормального функционирования нервно-мышечного аппарата ЖКТ, что способствует развитию синдрома нарушенного переваривания и всасывания [11]. В свою очередь, моторно-секреторная активность и процесс полостного пищеварения зависят от состояния микробно-тканевого комплекса, который включает в себя гармоничный симбиоз на принципах взаимной пользы между эндотелием СО ЖКТ с её структурными компонентами и контаминацией нормальной микрофлорой [4,6,8]. Согласно данным литературы и собственным результатам исследований, лактобактерии в большей степени, чем бифидобактерии, принимают участие в ферментативном расщепление пищевых волокон, сбраживании углеводов, омылении жиров, образовании органических кислот (молочной, уксусной, пропионовой кислот), в регуляции двигательной функции органов ЖКТ и обеспечении физиологической регенерации эндотелия пищеварительной трубки [3,9].

В настоящее время известно много пробиотиков, однако доказательная база эффективности и безопасности их применения у грудных детей при ФГИН есть только у пробиотика, содержащего штамм Lactobacillus reuteri DSM 17938 [9]. В результате многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования (2007–2013 г.) были получены данные о высокой эффективности применения пробиотика, содержащего L. reuteri DSM 17938, при кишечной колике, регургитации и функциональном запоре [13,14,18].

У детей раннего возраста при ФГИН чаще всего наблюдается функциональная незрелость микробно-тканевого комплекса, которая сопровождается, прежде всего, нарушением защитных, метаболических, регуляторных свойств микробиоты. При этом происходит переключение энтероцитов с цикла Кребса на анаэробный гликолиз с активацией продукции свободных радикалов с последующим снижением синтеза и изменением качества пристеночной слизи. У детей раннего возраста при изменении качества микробно-тканевого комплекса происходит нарушение микробного метаболизма белков, углеводов с последующим повышением концентрации сероводорода, аммиака, углекислого газа, этанола, метана, что влечёт за собой повышение внутрибрюшного давления и гипокинезию кишечника. При клиническом осмотре мы наблюдаем результат этих нарушений — кишечные колики, срыгивание, диарею, запор.

 

Заключение

Нарушения всасывания кальция в кишечнике, сочетающиеся с нарушением обмена витамина D, могут привести к отрицательному кальциевому балансу и, как следствие, моторно-эвакуаторным нарушениям ЖКТ и нарушениям расщепления и всасывание пищевых ингредиентов. Результатом этих комплексных нарушений у большинства детей раннего возраста являются кишечная колика, срыгивание, запор и диарея. Предотвратить снижение содержания кальция во внеклеточной жидкости, даже в условиях хронического отрицательного кальциевого баланса, возможно только препаратами комбинированного двойного действия, которые регулируют положительный кальциевый баланс и влияют на процессы всасывания кальция и витамина D в кишечнике.

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Агаджанян Н.А. Нормальна фізіологія / Н. А. Агаджанян. — М. : ООО «Медицинское

информационное агенство», 2007. — 520 с.

2. Белоусов Ю. В. Функциональные заболевания пищеварительной системы у детей / Ю. В. Белоусов, О. Ю. Белоусова. — Х. : Инжек, 2005. — 252 с.

3. Боброва В. І. Роль мікробіоти у розвитку хронічного гастродуоденіту у дітей / В. І. Боброва // Совр. педиатрия. — 2013. — № 8. — С. 109—112.

4. Бондаренко В. М. Молекулярно-генетические и молекулярно; биологические исследования представителей родов Bifidobacterium и Lactobacillus / В. М. Бондаренко // Вестн. РАМН. — 2006. — № 1. — С. 18—24.

5. Денисов М. Ю. Заболевания пищеварительной системы у детей раннего возраста / М. Ю. Денисов. — М. : ООО «Медицинское информационное агенство», 2010. — 304 с.

6. Дранник Г. Н. Иммунная система слизистых, физиологическая микрофлора и пробиотики / Г. Н. Дранник, А. И. Курченко, А. Г. Дранник. — К. : ООО «Полиграф плюс», 2009. — 141 с.

7. Коровина Н. А. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена у детей : рук-во для врачей / Н. А. Коровина, И. Н. Захарова, А. В. Чебуркин. — М., 2005. — 70 с.

8. Хавкин А. И. Микрофлора пищеварительного тракта / А. И. Хавкин. — М.: Фонд социальной педиатрии, 2006. — 416 с.

9. Childhood functional gastrointestinal disorders: neonate/toddler /Hyman P. E., Milla P. J., Benninga M.A. [et al.] // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130 (5). — P. 1519—1526.

10. Drossman D. A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process / D. A. Drossman // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130 (5). — P. 1377—1390.

11. Gastrointestinal function develop ment and microbiota / Di Mauro A., Neu J., Riezzo G. [et al.] // Ital. J. Pediatr. — 2013. — Vol. 39 (15). P. 1—7 (doi: 10.1186/1824—7288—39—15).

12. Haroon M. Vitamin D and its emerging role in immunopathology / M. Haroon, O. Fitzgerald // Clin. Rheumatol. — 2012. — Vol. 31, № 2. — Р. 199—202.

13. Infantile colic and regurgitation as a early traumatic insult in the devel; opment of functional gastrointestinal disorders / Indrio F., Oliva M., Fontana C. [et al.] // Dig. Liver Dis. — 2013. — Vol. 42. — P. 347.

14. Lactobacillus reuteri (American Type Culture Collection Strain 55730) versus simethicone in the treatment of infantile colic: a prospective randomized study / Savino F., Pelle E., Palumeri E. [et al.] // Pediatrics. — 2007. — Vol. 119 (1). — P. 124—130.

15. Lactobacillus reuteri (DSM 17938) in infants with functional chronic constipation: a doubleblind, randomized, placebocontrolled study / Coccorullo P., Strisciuglio C., Martinelli M. [et al.] // J. Pediatr. — 2010. — Vol. 157 (4). — P. 598—602.

16. Rovner A. J. Hypovitaminosis D among healthy children in the United States: a review of the current evidence / A. J. Rovner, K. O. O'Brien // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 2008. — Vol. 6. № 162. — Р. 513—519.

17. Schwalfenberg G. K. A review of the critical role of vitamin D in the func; tioning of the immune system and the clinical implications of vitamin D deficiency / G. K. Schwalfenberg // Mol. Nutr. Food Res. — 2011. — Vol. 55, № 1. — Р. 96—108.

18. Szajewska H. Lactobacillus reuteri DSM 17938 for the management of infantile colic in breastfed infants: a randomized, doubleblind, placebo; controlled trial / H. Szajewska, E. Gyrczuk, A. Horvath // J. Pediatr. — 2013. — Vol. 162 (2). — P. 257—262.

Ключові слова: функціональні гастроінтестинальні розлади, діти раннього віку, кальцій, вітамін D, пробіотик.