АНТИСЕКРЕТОРНІ І ПРОБІОТИЧНІ ПАРАЛЕЛІ ПРИ ЛІКУВАННІ ДІТЕЙ З ХРОНІЧНИМ ГАСТРОДУОДЕНІТОМ

В.І. Боброва, С.С. Вороніна, Т.В. Рубан, О.В. Гур'єва, М.В. Белякова Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця, м. Київ Дитяча клінічна лікарня No9, м. Київ

Резюме. Висвітлено результати дослідження впливу антисекреторного препарату Фамотидин і пробіотика «БіоГая» на перебіг хронічного гастродуоденіту з підвищеною кислотоутворюючою функцією. Доведено патогенетичне обґрунтування доцільності включення пробіотику «БіоГая» в комплекс лікування хронічного гастродуоденіту. Пробіотична корекція сприяє поліпшенню клінічної і морфологічної картини у хворих, що свідчить про досягнення ремісії в ті ж строки, що і при терапії антисекреторним препаратом.

Ключові слова: діти, хронічний гастродуоденіт, пробіотик «БіоГая», Фамотидин

Вступ

Сьогодні порушення гастродуоденальної моторики і кислотозалежність розглядають як патогенетичні фактори розвитку гастродуоденальної патології у дітей. Антисекреторна терапія в педіатричній практиці має свої особливості. Якщо анатомо-фізіологічним особливостям дитини завжди приділяється увага при вивченні патогенезу захворювань, клінічних проявів у різні періоди дитинства, то особливості дитячого організму з фармакологічних позицій або не враховуються, або ігноруються. Саме в дитячому віці кислотозалежність пов'язана не стільки з гіперацидністю, скільки з гастродуоденальною гіперчутливістю [2, 3, 9]. Тому варіанти терапії, які рекомендуються дорослим, не підходять для дітей. Відомо, що соляна кислота виконує деконтамінаційну функцію. У дітей з високим рівнем інтрагастрального рН негативні ефекти надмірної кислотосупресивної терапії можуть бути особливо значущими. Літературні дані свідчать, що терапія інгібіторами протонної помпи (ІПП) супроводжувалася підвищенням рівня мікробної контамінації шлунка [1, 4, 13]. В дослідженнях, проведених Робочою групою з кишкових інфекцій Італійського об'єднання педіатричної гастроентерології, гепатології і нутриціології (SIGENP), встановлено, що антисекреторна терапія підвищує ризик виникнення у дітей гострого гастроентериту і пневмонії [6, 8]. При цьому ризик був вищим у дітей, що приймали ІПП, порівняно з тими, які приймали Н2-блокатори [11]. ІПП небезпечніші щодо виникнення клострідійної інфекції ( Clostridium difficile ). В середньому вони підвищують ризик її виникнення в 2,9 разу  (Н2-блокатори — в 2 рази) [7, 10, 14]. Відсутність єдиного погляду свідчить про необхідність вивчення впливу антисекреторних препаратів на кислот ність шлунка у дітей. Приведені дані літератури вказують на доцільність фізіологічної підтримки низьких значень рН шлункового соку. З цією метою перспективним, на наш погляд, є використання пробіотиків, до складу яких входять лактобактерії, оскільки саме лактобактерії синтезують молочну, оцтову кислоти, підтримують низький рівень рН шлунка, створюючи несприятливі умови для розвитку патогенних мікроорганізмів. У ряді досліджень показано антибактеріальну активність лактобактерій як іn vіtro, так і vіvo. Встановлену властивість пояснено здатністю пробіотика до утворення бактеріоцинів, таких як органічнакислота, перекис водню, реутерин, які мають антагоністичну активність щодо патогенних і умовно патогенних мікроорганізмів у травному тракті [12]. Сьогодні немає чітких юридичних визначень терміну «пробіотичний препарат», тому склад, форма випуску, терміни зберігання фірми виробники встановлюють самостійно. В практичних рекомендаціях «Probiotics and prebiotics» [5] експерти Всесвітньої організації гастроентерологів підкреслюють, що лікарський засіб, який претендує на назву «пробіотичний препарат», повинен мати певні стандарти ефективності і безпеки: мікроорганізми, які входять до складу препарату, повинні бути живими; вміст мікроорганізмів у препараті має знаходитися приблизно в однаковій концентрації протягом усього терміну зберігання; ефективність та безпека препарату повинні підтверджуватися клінічними дослідженнями серед людей. Всім цим критеріям відповідає пробіотик «БіоГая», до складу якого входить108 живих активних Lactobacillus reuteri Protectis (виробник — компанія «БіоГая АГ», Швеція). Безпечність пробіотика «БіоГая» обумовлена тим, що штам  Lactobacіllus reuterі  широко використовується у процесах бродіння продуктів харчування. Наш інтерес до пробіотика  «БіоГая» полягає передусім в тому, що  Lactobacillus має здатність до виживання й адгезії в кислому середовищі шлунка. Для того, щоб перевірити колонізаційну здатність даного пробіотика, вирішено включити препарат «БіоГая» у лікування дітей з хронічним гіперацидним гастродуоденітом. Мета роботи — вивчити ефективність лікування хронічних гастродуоденітів (ХГД) на підставі включення до комплексної терапії препарату «БіоГая».

Матеріал і методи дослідження

Під нашим спостереженням перебувало 65 дітей віком 8–17 років з верифікованим ХГД, неасоційованим з гелікобактерною інфекцією на фоні підвищеної кислотоутворюючої функції шлунка в період загострення. Серед хворих було 38 (58,4%) хлопчиків та 27 (41,6%) дівчаток. Всіх хворих поділено на  2 групи: в 1ій групі (30 хворих) призначали пробіотик «БіоГая» по 5 крапель двічі на добу протягом  3 тижнів; у 2ій групі (35 хворих) призначали Н2-блокатор гістамінових рецепторів — Фамотидин по  20 мг один раз на добу дітям віком понад 12 років і  10 мг один раз на добу дітям до 12 років, курс —  3 тижні. Діагноз захворювання встановлювали на основі даних комплексного клінічного, лабораторного, інструментального, морфологічного і бактеріологічного досліджень, які вносили у спеціальні картки на кожного хворого. Для верифікації діагнозу всім дітям проводили фіброезофагогастродуоденоскопію (ФЕГДС) верхніх відділів травного каналу, внутрішньошлункову рНметрію. Ендоскопічне дослідження супроводжувалося прицільною біопсією слизової оболонки тіла, антрального відділу шлунка, слизової оболонки дванадцятипалої кишки (СОДПК) для подальшого морфологічного, гістологічного і бактеріологічного дослідження. Для оцінки морфологічних змін слизової оболонки шлунка (СОШ) та СОДПК тканинні зрізи фарбували гематоксиліном та еозином. Результати дослідження трактували за «Сіднейською системою». З метою виявлення інфікування Неlicobacter pylori (НР) проводили серологічне (із застосуванням імуноферментного аналізу з визначення антитіл Ig G до НР) та забарвлення гістологічних зрізів біоптату антрального відділу шлунка за Гімзе. Мікробний склад шлунка вивчали бактеріологічним методом, шляхом посіву біоптату антрального відділу шлунка на спеціальне MRSсередовище.

Результати досліджень та їх обговорення

Вивчення анамнезу розвитку хвороби показало, що в обох групах з однаковою частотою ХГД зустрічався в 2 рази частіше серед дітей віком 11–14 років і у 62% дітей цієї вікової категорії відмічено його рецидивуючий перебіг. ХГД як вперше в житті встановлений діагноз зареєстровано у 38% дітей віком 8–11 років. Під час вивчення давності гастроентерологічного анамнезу ми звернули увагу, що у 48,5% дітей захворювання тривало понад 3 роки, у 17,8% дітей — понад 1 рік. Проведений нами аналіз анамнезу хвороби засвідчив, що у 51% дітей спадковість щодо захворювань органів травлення не обтяжена, особливо цей факт зафіксовано у дітей при тривалості захворювання на ХГД понад 3 роки. Аналізуючи дані анамнезу життя, ми звернули увагу, що серед обстежених нами дітей, які мали анамнез захворювання понад 3 роки і загострення ХГД більше як двічі на рік, спостерігався високий відсоток (62%) захворюваності на гострі респіраторні інфекції, гострі бронхіти і пневмонію. Таким чином, аналізуючи загальну характеристику обстежених хворих, відзначали наявність певної кількості факторів, які зумовлюють виникнення й рецидивуючий перебіг гастродуоденальної патології. Вказані вікові періоди з точки зору формування хвороби органів травлення слід розглядати як критичні і необхідно враховувати при розробці профілактичних програм. При надходженні до стаціонару усі хворі скаржилися на біль у надчеревній ділянці, виразність і інтенсивність його була різною: від короткочасного нападоподібного до неінтенсивного ниючого. Серед обстежених у 47 (72,3%) дітей переважав ниючий характер болю і був чітко пов'язаний з прийомами їжі. 29 (61,7%) хворих скаржилися на «ранній» біль, тобто через 30 хвилин після їжі, 18 (38,3%) хворих — на «пізній» біль, тобто через 1–1,5 год. після прийому їжі. Біль купірувався спазмолітиками, які хворі приймали самостійно до початку дослідження. У 18 (27,7%) хворих больовий синдром характеризувався короткочасним нападоподібним перебігом і не було відмічено зв'язку болю ні з прийомом їжі, ні з актом дефекації. Усі хворі вказували на посилення болю після вживання гострих, солоних і копчених страв. Диспептичний синдром різного ступеня виразності відмічався у всіх хворих, причому з однаковою частотою діти обох груп скаржилися на нудоту (74%) і відрижку повітрям (26%), метеоризм (18%), закрепи (13%), печію (10%). Прояви хронічної неспецифічної інтоксикації також відзначали всі хворі у вигляді стомлюваності, слабкості й головного болю. Під час фізикального обстеження значних змін кольору шкіри та слизової оболонки не виявлено. У 51 (78,4%) хворого язик був обкладений білуватим нальотом. Під час пальпації живота у всіх хворих виявляли локальну болісність у пілородуоденальній зоні. Таким чином, результати нашого дослідження не підтверджують дані про те, що інтенсивність больового синдрому корелює з рівнем шлункової секреції. Інтенсивний, нападоподібний біль не є характерною ознакою гіперацидності, оскільки у 27,7% хворих на гіперацидний гастродуоденіт больовий синдром характеризувався короткочасним нападоподібним перебігом. Серед диспептичних проявів переважали нудота і відрижка повітрям, на наш погляд, ці дані відображають порушення моторноевакуаторної функції шлунка. При проведенні лабораторних досліджень істотних змін не виявлено. Всім хворим, за згодою батьків дитини, проведено ФЕГДС з прицільною біопсією СОШ і СОДПК.  За результатами ФЕГДС, у всіх хворих виявляли набряк і гіперемію СОШ та СОДПК — запальні зміни СОШ та СОДПК. Для верифікації діагнозу всім дітям проводили морфологічне дослідження СО тіла шлунка, антрального відділу шлунка і СОДПК. При цьому дослідженні у всіх 65 хворих діагностували хронічний поверхневий гастродуоденіт. В фундальному і антральному відділі шлунка під час оцінки запальних змін у слизовій оболонці (виразність лімфоплазмоцитарної, нейтрофільної інфільтрації власної пластинки, фіброз) відмічено приблизно однакову виразність запальних змін в обох групах. Частота високого ступеня активності хронічного гастриту (ХГ) булла майже однаковою у 1й (32%) і 2й (36%) групах дітей. Помірну активність ХГ засвідчено відповідно у 18% і у 14% хворих. Слабкого ступеня виразності запальних змін і атрофічних змін СОШ не зафіксовано. Все це свідчить про значний ступінь запальних процесів у СОШ в обох групах хворих. В СОДПК також спостерігалися ознаки хронічного запалення: запальна інфільтрація нейтрофільними лейкоцитами, укорочення, деформація ворсинок кишки. Однак запальні зміни, особливо нейтрофільна інфільтрація, відмічалися рідше та були менш вираз ними, ніж у СОШ. З метою діагностики НРінфекції у 65 дітей оцінено результати двох методів дослідження — серологічного та гістологічного. В результаті проведеного дослідження не встановлено інфікування гелікобактерною інфекцією. При проведенні інтрагастральної рНметрії у  57 (87,6%) дітей з підвищеною кислотоутворюючою функцією шлунка діагностовано порушення механізмів олужнення антрального відділу шлунка. Результати інтрагастральної рНметрії показали, що кислотонейтралізуюча функція була декомпенсована у  39 (60%) дітей, субкомпенсована — у 18 (28%) дітей і компенсована — у 8 (12%) дітей. У дитячому віці кислотоутворююча зона переважає над кислотонейтралізуючою, що пов'язано з розширенням площі секреторної зони шлунка за рахунок зміщення фундальних залоз в антральний відділ [1–3]. Таким чином, діагностована у більшості дітей підвищена кислотоутворююча функція шлунка на фоні декомпенсованої кислотонейтралізуючої функції може бути пов'язана з фізіологічними особливостями дитячого віку.  Всім дітям проведено бактеріологічне дослідження біоптату СО антрального відділу шлунка. Отримані дані свідчать про різноманітність мікрофлори, що складає мікробіоценоз шлунка у дітей при ХГД на фоні підвищеної кислотоутворюючої функції: гриби Candida — 22%,  E. Coli — 18%,  Klebsiella — 15%,  Streptocoс‑ cus — 17%,  Lactobacillus — 13%. Таким чином, результати нашого дослідження не підтверджують дані літератури про те, що шлунок є стерильним і в його кислому середовищі не можлива контамінація умовно-патогенної флори. Високий відсоток мікробного заселення СОШ слід розглядати як один з факторів розвитку запального процесу. На основі проведеного дослідження отримано дані, які підтверджують, що  Lactobacillus мають колонізаційну здатність у кислому середовищі шлунка. Під впливом проведеної терапії нами не встановлено різниці в термінах зникнення больового синдрому (в 1ій групі — 3+1 день, в 2ій — 2+1 день) у пацієнтів, що отримували різні види терапії. Переваги лікування з призначенням «БіоГая» виявлено при диспептичному синдромі: в 1ій групі такі симптоми, як нудота, метеоризм, закреп, купірувалися на 3–5 днів раніше, ніж у 2ій групі. Поряд зі зникненням клінічних симптомів на 7му добу зменшилася пальпаторна болючість живота в пілородуоденальній зоні.  Через місяць після закінчення лікування 26 хворим (1ша група — 16 дітей, 2га група — 10 дітей), у яких зберігалися періодичні болі в животі, проведено ФЕГДС. Результат ендоскопічного дослідження показав, що у всіх дітей не виявлено ознак запалення СОШ і СОДПК. Аналізуючи отримані дані, нами не встановлено залежності динаміки ендоскопічних змін у пацієнтів, яким призначали різні види терапії. Результати інтрагастральної рНметрії засвідчили, що серед дітей 1ї групи у 11 (68,7%) дітей відмічено підвищену кислоутворюючу функцію і у 5 (31,3%) — нормальну. У 2ій групі обстежених — відповідно у 8 (80%) і 2 (20%) дітей. Кислотонейтралізуюча функція була декомпенсована у всіх дітей. Таким чином, значущих розходжень кислоутворюючої і кислотонейтралізуючої функцій шлунка до і після лікування не встановлено, що може бути пов'язано з фізіологічними особливостями дитячого організму. Під час повторного гістологічного дослідження СОШ та СОДПК отримано такі результати. У СОШ фундального і антрального відділу після лікування слабку інфільтрацію виявили у 10 (62,5%) хворих 1ї групи і у 5 (50%) хворих 2ї групи, а помірну запальну інфільтрацію — відповідно у 5 (31,2%) та 2 (20%) хворих, виразну інфільтрацію — в 1 (6,3%) та 3 (30%) хворих. Тобто у пацієнтів, які отримували «БіоГая», після лікування виразна запальна інфільтрація СОШ зберігалася утричі рідше порівняно з тими, яким призначали Фамотидин. Водночас слабка інфільтрація спостерігалася після лікування з призначенням «БіоГая» удвічі частіше, ніж після терапії антисекреторним препаратом. Після лікування в СОДПК запальна інфільтрація була відсутня у всіх обстежених дітей. Контрольне бактеріологічне дослідження показало, що в 11 (68,7%) дітей з 1ї групи і у 3 (30%) дітей 2ї групи зафіксовано зниження ступеня контамінації СОШ умовнопатогенною флорою. Зростання кількості лактобактерій відмічено у 8 (50%) дітей з 1ї групи і у 2 (20%) дітей 2ї групи. Аналізуючи отримані дані, нами зафіксовано позитивну динаміку змін мікробного складу шлунка у пацієнтів, яким призначали пробіотик «БіоГая». Висновки У процесі дослідження встановлено, що пробіотична корекція препаратом «БіоГая» сприяє поліпшенню клінічної і морфологічної картини у хворих на хронічний гастродуоденіт. Це свідчить про досягнення ремісії в ті ж строки, що і при терапії антисе креторним препаратом. Аналізуючи отримані результати, можна стверджу вати, що у більшості дітей підвищена кислотоутворююча і декомпенсована кислотонейтралізуюча функція шлунка пов'язана з фізіологічними особливостями дитячого віку. Отримані дані є основою для диференційованих рекомендацій щодо лікування секреторних порушень при хронічних поверхневих гастродуоденітах. Включення пробіотиків, до складу яких входять лактобактерії, при рецидивуючому перебігу хронічного гастродуоденіту змогли б підвищити рівень ефективного лікування дітей, не допускаючи гіпергастринемії та атрофії паріетальних клітин СОШ. На даному етапі нашого дослідження розроблено чіткі критерії включення лактопробіотика (в даному випадку «БіоГая»): діти 8–16 років з запальними змінами СОШ і СОДПК, на фоні підвищеної кислотоутворюючої і декомпенсованої кислотонейтралізуючої функції шлунка.

Література

1. Агаджанян Н. А. Нормальна фізіологія / Н. А. Агаджанян. — М. : ООО Мед.инф. агенство, 2007. — 520 с.

2. Бабкин Б. П. Секреторный механизм пищеварительных желез / Б. П. Бабкин ; пер. с анг. Е. А. Пузырёвой. — Л. : Медгиз, 1960. — 758 с.

3. Гайтон А. К. Медицинская физиология / А. К. Гайтон ; пер. с анг. В. И. Кобрина. — М. : Логосфера, 2008. — 1296 с.

4. Корсунский А. А. Хеликобактериоз и болезни органов пищеварения у детей / А. А. Корсунский, П. Л. Щербаков, В. А. Исаков. — М. : Медпрак4 тика, 2002. — С. 168.

5. Можина Т. Л. Роль и место пробиотических препаратов в современной медицине (по материалам руководства Probiotics and prebiotics, 2008) / Т. Л. Можина // Сучасна гастроентерологія. — 2009. — No1. — С. 5—12.

6. Томаш О. В. Приоритеты антисекреторной терапии : насколько они однозначны? / О. В. Томаш, Н. Н. Руденко, А. В. Сибилёв // Сучасна гастроенте4 рологія. — 2008. — No2. — С. 53—58.

7. Ярошевская Т. В. Опыт применения «Квамател» у детей с функциональными заболеваниями гастродуоденальной зоны / Т. В. Ярошевская, О. А. Недав4на, Н. Б. Сапа // Сучасна гастроентерологія. — 2009. — No1. — С62—66.

8. Canani R. B. Interactions between protease inhibitors and acid4reducing agents: a systematic review / R. B. Canani, P. Cirillo, C. J. la Porte // Angel HIVMed. — 2007. —Vol. 8 (6). — P. 335—345.

9. Functional Gastroduodenal Disorders / J. Task, N. J. Talley, M. Camilleri [et al.] // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130. — P. 1466—1479.

10. Proton pump inhibitor use and risk of community4acquired Clostridium difficile associated disease defined by prescription for oral vancomycin therapy / S. Dial, C. J. A. Delaney, V. Schneider, S. Suissa // CMAJ. — 2006. — 175.

11. Risk of community4acoquired pneumonia and use of gastric acid4suppressive drugs / R. J. Laheij, M. C. Sturkenboom, R. J. Hassing [et al.] // JAMA. — 2004. — Vol. 292 (16). — P. 1955—1960.

12. Singhi S. C. Probiotic use in the critically ill / S. C. Singhi, A. Baranwal // Indian. J. Pediatr. — 2008. — Vol. 75 (6). — P. 621—627.

13. The effect of H24receptor antagonist and proton pump inhibitor on microbial proliferation in the stomach / K. Wang, H. J. Lin, C. L. Perng // Hepatogastro4 enterology. — 2004. — Vol. 51 (59). — P. 1540—1543.

14. Use of Gastric Acid4Suppressive Agents and the Risk of Community4Acquired Clostridium difficile4Associated Disease / S. Dial, C. J. A. Delaney, A. N. Barkun, S. Suissa // JAMA. — 2005. — Vol. 294. — P. 2989—2995.

АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ И ПРОБИОТИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ГАСТРОДУОДЕНИТОМ

В.И. Боброва, С.С. Воронина, Т.В. Рубан,

О.В. Гурьева, М.В. Белякова

Резюме.

Освещены результаты исследования влияния антисекреторного препарата Фамотидин и пробиотика «БиоГая» на течение хронического гастродуоденита с повышенной кислотообразующей функцией. Доказано патогенетическое обоснование целесообразности включения пробиотика «БиоГая» в комплекс лечения хронического гастродуоденита. Пробиотическая коррекция способствует улучшению клинической и морфо- логической картины у больных, что свидетельствует о достижении ремиссии в те же сроки, что и при терапии антисекреторным препаратом.

Ключевые слова: дети, хронический гастродуоденит, пробиотик «БиоГая», Фамотидин.

ANTYSEKRETORNI AND PROBIOTIC PARALLELS THE TREATMENT OF CHILDREN WITH CHRONIC GASTRODUODENITIS

V.I. Bobrov, S.S. Voronina, T.V. Ruban,

O.V. Hureva, M.V. Belyakova

Summary.

The article highlights the results of investiga- tions of the influence of antisecretory drug famotidine and probiotic «BioGaia» on a chronic gastroduodenitis with high acid-forming function. Proved patogenetichne rationale for the inclusion of probiotic «BioGaia» in the complex treat- ment of chronic gastroduodenitis. Probiotic correction improves the clinical and morphological picture of the patients, indicating that achieving remission in the same terms as that of antisecretory drug therapy.

Keywords: children, chronic gastroduodenitis, probiotics

«BioGaia», Famotidine